- Կալիֆորնիայի համալսարանի Սան Դիեգոյի հետազոտողները ԱԲ են օգտագործել Ալցհայմերի հիվանդության հետ նախկինում կապված գեն ուսումնասիրելու համար։
- Նրանք բացահայտել են, որ PHGDH գենը ինքնաբուխ Ալցհայմերի պատճառ է, ոչ միայն կենսամարկեր։
- Գենն ունի նախկինում անհայտ «լուսնի լույսի դեր», որը խաթարում է ուղեղի բջիջների գեների արտահայտման գործընթացները։
- ԱԲ-ն օգնել է հայտնաբերել փոքր մոլեկուլ՝ NCT-503, որն ազդում է այս հատուկ ֆունկցիայի վրա։
- NCT-503-ը խոստումնալից արդյունքներ է ցույց տվել մկների մոդելներում՝ թեթևացնելով Ալցհայմերի առաջընթացը և բարելավելով ախտանշանները։
Կալիֆորնիայի համալսարանի Սան Դիեգոյի (UC San Diego) հետազոտողները զգալի բեկում են կատարել ինքնաբուխ Ալցհայմերի հիվանդության հիմնական պատճառները հասկանալու գործում, որը դեմենցիայի դեպքերի ճնշող մեծամասնությունն է կազմում։ Օգտագործելով արհեստական բանականություն՝ նրանք հայտնաբերել են, որ նախկինում որպես հիվանդության կենսամարկեր ճանաչված գենը, փաստորեն, ուղղակի պատճառ է՝ նոր բացահայտված ֆունկցիայի շնորհիվ։ Նրանց աշխատանքը նաև հանգեցրել է պոտենցիալ բուժման թեկնածուի հայտնաբերմանը։ Արդյունքները հրապարակվել են Cell ամսագրում ապրիլի 23-ին։
Կենսամարկերից դեպի պատճառական գեն
Հետազոտությունը կենտրոնացել է ֆոսֆոգլիցերատ դեհիդրոգենազա (PHGDH) գենի վրա։ Թիմի նախորդ հետազոտությունները պարզել էին PHGDH-ի արտահայտման ավելի բարձր մակարդակների և Ալցհայմերի հիվանդության ավելի զարգացած փուլերի միջև կապը։ Հիմնվելով այս կայուն դիտարկման վրա՝ հետազոտողները լրացուցիչ ուսումնասիրություններ են անցկացրել՝ օգտագործելով մկների մոդելներ և մարդու ուղեղի օրգանոիդներ։ Այս փորձերը ցույց են տվել, որ PHGDH-ի արտահայտման մակարդակները փոխելը հետևանքային ազդեցություն է ունեցել հիվանդության առաջընթացի վրա՝ այդպիսով հաստատելով PHGDH-ը որպես պատճառական գեն ինքնաբուխ Ալցհայմերի զարգացման մեջ։
Գենի թաքնված դերի բացահայտումը ԱԲ-ի օգնությամբ
Հետազոտողները պարզել են, որ PHGDH-ի պատճառական դերը բխում է նախկինում չբացահայտված երկրորդական ֆունկցիայից, որը կոչվում է «լուսնի լույսի դեր», և որը գործում է անկախ սերին ամինաթթվի արտադրության մեջ հայտնի ֆերմենտային ակտիվությունից։ Ժամանակակից ԱԲ-ի կարևոր օգնությամբ, որը հնարավորություն է տվել PHGDH սպիտակուցի կառուցվածքի ճշգրիտ եռաչափ վիզուալիզացիա անել, թիմը հայտնաբերել է սպիտակուցի ներսում որոշակի ենթակառուցվածք։ Պարզվել է, որ այս ենթակառուցվածքը կառուցվածքային առումով նման է տրանսկրիպցիայի հայտնի գործոնների դասում հայտնաբերված ԴՆԹ-կապող տիրույթին։ Ավագ հեղինակ Շեն Չժոնը նշել է, որ այս հայտնագործությունը «իսկապես պահանջում էր ժամանակակից ԱԲ՝ եռաչափ կառուցվածքը շատ ճշգրիտ ձևակերպելու համար»։
Գեների արտահայտման հավասարակշռության խաթարումը
Հետազոտությունը նաև բացահայտել է, որ այս նոր հայտնաբերված ԴՆԹ-կապող ենթակառուցվածքի միջոցով PHGDH սպիտակուցը կարող է ակտիվացնել երկու կարևոր թիրախ գեներ՝ խաթարելով գեների արտահայտման գործընթացում եղած նուրբ հավասարակշռությունը, թե ինչպես են ուղեղի բջիջները միացնում կամ անջատում գեները իրենց հատուկ գործառույթները կատարելու համար։ Հետազոտողները եզրակացրել են, որ այս խանգարումը կարող է հանգեցնել տարբեր բջջային խնդիրների, որոնք նպաստում են Ալցհայմերի հիվանդության վաղ փուլերի զարգացմանը՝ այդպիսով բացատրելով ուղեղում PHGDH սպիտակուցի ավելացած քանակի և հիվանդության առաջընթացի միջև կապը։
Պոտենցիալ բուժման թեկնածուի հայտնաբերումը
Բացահայտելով այս վերին մակարդակի պատճառական մեխանիզմը՝ հետազոտական թիմը ձգտել է գտնել միջամտելու միջոց՝ պոտենցիալ հանգեցնելով բուժական թեկնածուի հայտնաբերմանը։ Նրանք կենտրոնացել են փոքր մոլեկուլ գտնելու վրա, որը կարող է խոչընդոտել PHGDH-ի նոր բացահայտված կարգավորող դերը՝ առանց զգալիորեն ազդելու դրա էական ֆերմենտային ֆունկցիայի վրա։ Կրկին օգտագործելով ԱԲ՝ եռաչափ վիզուալիզացիայի և մոդելավորման համար, նրանք պարզել են, որ NCT-503 կոչվող փոքր մոլեկուլը կարող է մուտք ունենալ ԴՆԹ-կապող ենթակառուցվածքին հատուկ կապող գրպանիկի միջոցով և արդյունավետորեն արգելակել PHGDH-ի կարգավորող ակտիվությունը։ Հատկանշական է, որ NCT-503-ը նաև ունի արյուն-ուղեղային պատնեշը թափանցելու ցանկալի հատկություն։
Խոստումնալից արդյունքներ մկների մոդելներում
Հետազոտողները փորձարկել են NCT-503-ի ազդեցությունը Ալցհայմերի հիվանդության երկու տարբեր մկնային մոդելներում։ Արդյունքները ցույց են տվել, որ բուժված մկները ունեցել են հիվանդության առաջընթացի զգալի թեթևացում։ Այս մկները նաև ցուցաբերել են նկատելի բարելավում հիշողության և տագնապի թեստերում, որոնք գնահատումներ են ընտրված, քանի որ ճանաչողական անկումը և տագնապի ավելացումը տարածված ախտանշաններ են Ալցհայմերի հիվանդություն ունեցող անձանց մոտ։ Թեև ընդունելով սահմանափակումը, որ կենդանական ոչ մի մոդել կատարյալ չի կրկնօրինակում ինքնաբուխ Ալցհայմերը մարդկանց մոտ, ավագ հեղինակ Շեն Չժոնը արդյունքները բնութագրել է որպես խոստումնալից՝ ենթադրելով, որ NCT-503-ը ներուժ ունի հետագայում կլինիկական փորձարկումների ուղղությամբ զարգանալու համար:
Հետևանքները և ապագա քայլերը
Այս վերին մակարդակի պատճառական ուղու հայտնաբերումը հուշում է պոտենցիալ նոր բուժական ռազմավարություն։ Այս ուղին վաղ փուլում կանխելով՝ հնարավոր կլինի նվազեցնել ամիլոիդային թիթեղիկների ձևավորումը՝ պոտենցիալ առաջարկելով ավելի արդյունավետ միջամտություն, քան այն բուժումները, որոնք հիմնականում ուղղված են հիվանդության ուշ փուլերում կուտակված թիթեղիկների դեմ։ Չժոնը նշել է, որ այս հետազոտությունը կարող է ճանապարհ բացել փոքր մոլեկուլային թերապիաների բոլորովին նոր դասերի համար, որոնցից որոշները նույնիսկ կարող են բերանով ընդունվել՝ ի տարբերություն ներկա բուժումների, որոնք պահանջում են ներարկումներ։ Հետազոտության հաջորդ քայլերը ներառում են NCT-503 միացության օպտիմալացումը և այն FDA IND-ի համար անհրաժեշտ ուսումնասիրությունների ենթարկելը։
Հետազոտության մանրամասները և ֆինանսավորումը
«Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease» վերնագրով հետազոտությունը հրապարակվել է Cell ամսագրում առցանց 2025 թվականի ապրիլի 23-ին։ Հետազոտությունը գլխավորել է Շեն Չժոնը՝ UC San Diego-ում, իսկ համահեղինակներ են Յունչեն Չենը և Ֆաթեմե Հադին, ի թիվս UC San Diego-ի բազմաթիվ այլ գիտնականների։ Այս աշխատանքի ֆինանսավորումը մասնակիորեն տրամադրվել է Առողջապահության ազգային ինստիտուտների (NIH) դրամաշնորհներով։
Աղբյուր՝ Cell ամսագիր, UC San Diego լրատվական հաղորդում